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酶,是生命不「bu」可缺少的核心《xin》物质〖zhi〗

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“酶”力无穷

酶,是生命不可缺少的核心物质。基因编辑、干细胞技术、靶向药物……生命科学中的诸多关键技术和产品制造,都离不开酶。随着现代生物技术的快速发展,科学家们对酶的理解更深入,利用酶、改造酶,这种“绿色制造”,不仅能改善人类的生活,也开启了设计生命的大门。

1.发现与认识酶,一个久远的故事

人们对酶的认识,或许可以从酒开始讲起。有一种观点认为酒是这样起源的:古代劳动人民有了富余的粮食后,将它们存在空的桑树洞里。时间久了,粮食就变成了一种具有香味的液体。后来,这种无意的发现就变成了有意识的行为,酿酒由此而生。但那时的人们并不清楚,酿酒的过程就是人类最早利用酶的开端——粮食中的糖类之所以能够变为酒精,就是酶在起作用。

今天,我们已经知道,酶,是一类由细胞产生的生物大分子催化剂。

酶的本质是具有催化效能的蛋白质,它们的空间结构复杂而多样。当一种物质需要转化为另一种物质时,有时需要先达到一个很高的能量级别,有的化学反应因为需要越过这个像高山一样的能级,遂“望而却步”或“缓缓而行”;而大自然会使用酶来削低这座山的高度,加速转化过程,科学家们称它为“生物催化”。目前已知的酶可以催化超过数千种生化反应。正因为有酶的存在,生物才能进行生长、代谢、发育、繁殖等生命活动。

从无意识地利用,到科学地认知,人们对酶的认识经历了一个漫长而久远的过程。

19世纪,人们逐步发现食物在胃中能够被消化,植物的提取液可以将淀粉转化为糖等现象,从而初步认识了酶的催化作用。1878年,生理学家Wilhelm Friedrich [~符号~]首次提出了酶的概念。1897年,德国科学家Eduard Buchner开始对不含细胞的酵母提取液进行发酵研究,最终证明发酵过程并不需“xu”要完整的活细胞存在。这一发现打开了通向现代酶学与现代生物化学的大门,其本人也因“发现无细胞发酵及相应的生化研究”而获得了1907年的诺贝尔化学奖。

人们在认识到酶是一类不依赖于活体细胞的物质后,开始鉴定其生化组成成分。1926年,美国生物化学家James Batcheller Sumner分离获得了尿素酶的晶体,首次提出酶是蛋白质。1930年,John Howard Northrop和Wendell Meredith Stanley通过对胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶等消化性蛋白酶的研究,最终确认酶是蛋白质。以上三位科学家因此获得1946年度诺贝尔化学奖。

为了研究酶分子的精妙结构,探究它的催化原理,科学家可通过X射线晶体学、冷冻电镜等手段研究酶的三维结构。1965年,第一个获得结构解析的酶分子——溶菌酶的发表,标志着酶结构生物学研究的开始,使酶在分子水平上的工作机制解析成为可能,从而可引导人们对酶进行分子改造,拓展酶的用途。

2.酶,生命功能的执行者

随着研究的深入,大家发现,酶对于生命体是如此重要——不要以为“催化”只是一个化工上的名词,生命就是一场盛大的化学事件,人体是一个极其复杂的“生物化学反应器”,由酶驱动的生化反应网络奠定了生命活动的核心基础。

其中,我们首先要说到酶的最大作用——高效的催化剂。在生命体中,每分每秒都在发生催化反应。比如,人类吃的食物并不直接提供能量,而是要将食物中的葡萄糖进行氧化,才能释放能量,以维持生物体的体温,并为生命活动提供能源。

如果没有酶的参与,在常温常压条件下,实现这一系列的反应,需要几年甚至更长的时间——如果没有酶,消化一口馒头可能要一年时间。若要加快反应速度,就必须使用三百度以上的高温,而这在生物体内是不可能实现的。我们体内一些酶,可以将底物转化为产物的速率提高数百万倍到上亿倍。正是在一系列酶的催化作用下,葡萄糖氧化的过程,才能在常温常压下瞬间完成。

一些酶促反应会与我们的感知不经意相交,是它们让我们感受到酸甜苦辣。例如,当我们反复咀嚼馒头或米饭,舌头即会感知甜味,这是由于唾液腺分泌的淀粉酶,促使淀粉部分分解为麦芽糖。

而酶的存在也能解释很多现象。比如,为什么有的人饮酒会“上脸”,有些人则不会?为什么人会“宿醉”?这与两个酶关联甚重:肝中的乙醇脱氢酶负责将酒中的乙醇氧化为乙醛,生成的乙醛进一步在乙醛脱氢酶的催化下转变为无害的乙酸。有的人乙醇脱氢酶活性高,则饮酒后乙醛水平迅速升高,乙醛使毛细血管扩张,表现为人的面部潮红;可若他(她)体内的乙醛脱氢酶活性较低,那么难以转化的乙醛在体内堆积,会导致宿醉,甚至造成肝损伤。

这些特点让酶与现代医学密不可分。例如,医生可以通过检测人体特定的酶的含量,来判断疾病的状况。例如,转氨酶异常升高时,指示肝脏可能受了损。测定一组酶,比较不同酶的变化,为临床诊断提供依据,称为酶谱检测。再比如,心肌酶谱综合了心肌的多种酶,心肌细胞坏死‘si’时,释放到血清中的心肌酶会发生异常。检测这些心肌酶,对诊断心肌梗死以及评价溶栓治疗效果有一定的临床价值。

而酶,也成为治病的药物。链激酶、尿激酶作为溶栓治疗的常用药物,已有数十年的临床应用历史。链激酶是第一个用于临床的溶栓药物蛋白酶,但它在体内的半衰期短,且生产成本高。将链激酶用基因工程的手段进行改造,得到重组链激酶,作用时间延长,易于生产且更安全可控。

3.酶,日常生活的“帮手”,生物制造的“芯片”

除了催化的高效性,酶还具有很多特『te』点。

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酶的一个重要特点是专一。通常,一种酶只催化一种物质、发生一种反应,或者《zhe》化学结构类似物质的相同反应,对其他物质则不会产 chan[生催化作用。这也保证了酶在我们体内不会“乱来”——如葡萄糖氧化酶,只催化葡萄糖的醛基氧化为葡萄糖酸,而不会催化葡萄糖的其他基团,亦不会催化其他物质的氧化反应。生物体在不断的进化过程中赋予各种酶专属的功能,一旦由于某些原因造成某一种酶的缺失,或催化活性低下,生物的新陈代谢就会紊乱,可能导致疾病甚至死亡。这也是很多疾病产生的原因之一。

酶还具有分子结构多样性的特点。酶分子通常比需要进行反应的底物大得多,其结构中只有一小部分(大约1~10个氨基酸)直接与底物相作用,被称为催化位点,数个催化位点组成酶的〖de〗活性中心,而酶的其余部分支撑了活性中心,使酶能够根据环境做出部分改变。

酶的另一个特征是结构与功能的易变性。多数酶需要温和的条件来确保高效的催化效能,当超出适宜的温度和酸碱度范围后,酶的活性会显著下降。一些分子也可以影响酶的活性,如酶抑制剂能降低酶的活性,而酶激活剂能提高酶的活性。如今,许多药物都是酶【mei】的抑制剂,例如一些癌症靶向药,就是通过抑制一些“失控”的酶来治疗肿瘤。

酶也是脆弱的,被加热或与化学变性剂接触时,酶原有的结构被打乱,活性也随之丧失。当然,也存在一些极端情况,比如生活在火山环境中的细菌体内的酶具有很强的耐热性;又如胃蛋白酶在胃液极酸的条件下才具有良好的催化活性。

这样的特性,让酶在人们的日常生活和现代工业中也具有重要作用。

我们的日常生活离不开酶。比如开门七件事“柴米油盐酱醋茶”中,酱油、醋、茶叶的发酵都离不开酶。在酱油酿造中,通过微生物所产生的酶,加速完成了蛋白质水解、淀粉糖化、有机酸发酵等各类生化反应;豆瓣酱、醋、腐乳、酸奶等的生产,离不开各种微生物中的酶。再比如洗衣粉也离不开酶。衣物上常见的污渍,比如奶、蛋、果汁、汗渍都含有蛋白质,很难被表面活性剂或其他助洗剂分解去除。只有在其中添加蛋白酶,把污垢中的蛋白质先分解成可溶性的肽或氨基酸,才能让衣服干净如新。

对现代工业而言,酶,也是绿色生物制造《zao》的核心“芯片”。由于酶具有高催化效率、高度的专一性、作用条件温和、可生物降解等优点,在工业制造中可减少原料和能源的消耗,降低废弃物的排放,具有绿色制造和可持续发展的典型特“te”征。

例如,药厂用特定的合成酶来合成抗生素;纤维素被纤维素酶分解后进行发酵生产生物燃料。在科学研究中,基因操作的“分子〖zi〗剪刀”“缝合器”与“精准编辑器”本质都是酶;塑料垃圾也可以找到或者改造出对应的高效酶使其完全降解,这样的例子举不胜举。有研究表明,工业生产中平均每使用1公斤酶制剂,能够减少100公斤的二氧化碳排放,而生产1公斤酶制剂,平均产生的碳排放量不足10公斤——这为“碳达峰”“碳中和”的到来提供了良好的解决方案。

4.从天然酶到人工酶,酶研究始于足下

酶是大自然给予我们人类的馈赠。在(zai)自然界数亿年的进化过程中,酶分子形成了复杂的结构,以行使各自的功能。从生物体找寻适宜属性的天然酶是目前工业用酶的重要来源。自然环境中的微生物具有丰富的多样性,1克土壤中含约1000~100000种微生物,酶在自然选择压力下还在不断地进化与演变,使自然界的酶资源宝库不断丰富。

直接从环境样本中筛选与鉴定新酶是重要的酶发掘手段之一,比如20世纪70年代,科学家们从热泉中筛选到耐高温的DNA聚合酶,成为现代生命科学研究不可或缺的PCR技术基础。而近年来新方法学的突破,例如大规模基因测序技术、基因人工合成技术、高通量筛选技术,使科学家们也开始使用数据挖掘的手段来发掘新酶。

为了构建整体化酶资源体系,实现酶资源的分析、评价和利用,中国科学院战略生物资源专项支持了多个研究所,共同联合建立了覆盖上千种不同工业反应的酶库,迄今已支〖zhi〗持了数十家行业龙头和新兴科技企业的技术升级与产业发展,为我国酶资源产业化变革升级提供了重要战略支撑。

虽然天然酶资源丰富,但它们能催化的反应与工业上的需求仍存在差距。科学家们也在不断地学习自然,创制满足特定需求的人工酶。为了满足生物制造业的高效能、高强度、操作柔性的要求,工业酶应具有优异的酸碱、温度、离子强度、有机溶剂及底物耐受性能,能够在较宽的过程参数下发挥催化作用。因此,理解工业环境下酶的催化行为,并开展适应性改造,使其发挥最大催化潜力,成为亟须破解的瓶颈。

为此,科学家们发展了酶工程技 ji[术,将酶分子进行改造与重新设计,从而改善酶的性能,使其能够用于工业环境。该领域的领军人物Frances H.Arnold创立了模拟自然的定向进化方法,也因此项技术的发明获得了2018年诺贝尔化学奖。定向进化在众多酶的改造上取得了重大成功,例如,重要的一线降血糖药物西格列汀就是由人工改造的酶所合成。

对酶的结构生物学研究,使人们能够从结构的角度理解酶的功能,分子动力学模拟为酶催化的动态过程提供信息,而人工智能技术则可对酶分子的结构进行预测。这些技术的结合,使科学家们能够以更精巧的方式对酶进行设计。例〖li〗如,中科院微生物所的研究人员即利用多尺度计算酶设计技术,实现了系列手性氨基酸的大规模工业生产。但在酶的结构与功能的生物物理机制尚未被完全解析的情况下,设计高性能的酶仍存在巨大的挑战。

目前,天然酶与人工酶一起实现了众多高价值产品的生物合成,生物催化正处于第三次发展浪潮中,酶改造的进程{cheng}也在大幅加快。可以预见,随着人们对酶结构与功能关系认识的不断深入,以及人工智能的迅速发展,酶的设计与合成将更为快速、理性、精准,酶催化功能改善的幅度和范围也将进一步拓展。酶的绿色与可持续的特征将进一步凸显,助力我们享受更美好的生活。

文章的【de】最后,我请读者和我一起思考一个问题:如果酶能设计,那么生命呢?

生命是一个多层次的复杂系统。若要人工合成生命,需要《yao》自下而上的工程化体系,而酶则是该体系的底层基础。循此理念,近期中国科学家完成了二氧化碳合成淀粉的研究。其中,人工设计的新酶——甲醛聚合酶,打通了在生物体外无机碳到有机碳的关键『jian』通路。由于地球生物是碳基生命,该工作将大自然中的无机碳转换为生命体中的有机碳,为创造生命提供了能量输入的基础,实现了合成生命的重要一步。

从基因到蛋白质,再到细胞,最终组合形成生物体——生命的设计之路还很遥远,而酶学研究的工作恰始于足下。

(作者:吴边系中科院微生物研究所研究员,李涛系该所博士生)

【编辑:张楷欣】

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